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研究人员寻求清除艾滋病毒的新方法

实验室里研究HIV治愈方法的研究人员:Pankaj Kanna Panneer Selvam博士. Imran Jamal, Anisha Paudel博士. Vir 辛格和Landon Thompson.
2022年11月23日

Vir 辛格助理教授用令人难忘的短语来描述像他这样的科学家所采取的方法,他们致力于一项雄心勃勃的探索——治愈艾滋病毒, 或者至少让病毒处于昏迷状态. 

他称之为他最大的项目, 支持三年, $495,来自美国国立卫生研究院(NIH), 一条通往“震惊和杀戮”的道路.他为获得未来的资助而发起的研究是“阻断和锁定”策略的一部分.这些名字是他早期研究艾滋病病毒时用到的, 威尼斯人网站一种机制,他称之为“推和拉”,相比之下,这句话听起来就温和多了.

辛格, 谁有风度和礼貌, 很难让人觉得他是个天生的杀手甚至是个狱卒, 就此而言. 但他要对付的是艾滋病毒,所以他没有退缩.

震撼与杀戮

全世界约有3800万人感染人类免疫缺陷病毒(HIV),其中近1.200万13岁以上的美国人. 一旦有人感染了艾滋病毒,他们就永远感染了. 治疗可以使病毒无法被检测到和传播,因此艾滋病毒感染者感觉相对健康,不会传播感染. 但即使在血液测试完全没有检测到病毒的情况下, 它还在那里, 隐藏在细胞DNA深处, 就像一个潜伏的攻击者等待身体放松警惕. 在艾滋病毒的情况下,这种保护就是持续治疗. 如果治疗停止,病毒就会从藏身之处浮出水面,重新活跃起来.  如果不及时治疗,艾滋病毒会导致艾滋病,而艾滋病往往是致命的. 

“震动并杀死”策略可以归结为:如果你能把潜伏的病毒从它的藏身之处震动出来, 那么病人接受的治疗可能会杀死它.

简而言之,这就是一种治疗.  自大约40年前发现艾滋病以来,这将是一个全新的里程碑——不仅能控制这种疾病,而且能消灭它. 治疗将不再必要. 患者将不再需要忍受像心脏病这样严重的副作用, 神经认知障碍和加速衰老是生存的代价. 

去那里, 辛格和他的团队正试图提高科学家回答这个问题的能力:如何实施电击,将潜伏的艾滋病毒从隐藏的地方拉出来并自我表达,这样身体的免疫系统和抗逆转录病毒疗法就可以一起永久地消灭病毒. 他从国家过敏和传染病研究所获得的NIH资助集中在迄今为止尚未探索的可能方法上, 通过观察RNA聚合酶III (RNA Pol III)在一种被称为CD4+ T细胞的抗感染白细胞中建立HIV潜伏期的潜在作用. 

为获得拨款所做的前期工作, 辛格和他的团队表明,抑制RNA Pol III确实会导致潜伏的HIV细胞的重新激活. 

辛格说:“这种冲击正在起作用.    

除了辛格之外,没有多少研究人员考虑过RNA Pol III在HIV潜伏期中的潜在作用.  辛格产生这个想法并不是因为他长期从事艾滋病毒研究, 但正是因为他首先在其他领域发展了专业知识, 包括基因调控, 表观遗传修饰对罕见疾病和癌症的影响.  他读日记反映了这些不同的兴趣. 在他开始他的第二个HIV研究博士后之后, 他正在读一篇威尼斯人网站RNA Pol III的文章, 它可能与HIV整合位点附近的DNA序列结合. 他想知道为什么艾滋病研究人员没有考虑到这种酶对病毒潜伏期的潜在影响, 尽管他们已经研究了一种相关酶的作用.

辛格说:“我是带着不同的视角来看待这个问题的.

其他策略

当辛格加入罗切斯特大学医学中心(URMC)的一个实验室时,他找到了从事艾滋病毒研究的途径。, 他的妻子, Dr. Meera 辛格,工作. 他继续与招募他并成为他导师的科学家合作. Sanjay Maggirwar现在在乔治华盛顿大学. 

在这种持续的合作中, 辛格有国家卫生研究院的HIV研究分包合同, 以96美元的价格,000, 检测艾滋病毒穿透血脑屏障(BBB)从而对脑组织造成损伤的能力.  辛格和他的团队理论上认为,艾滋病毒在整个感染过程中触发了一种“推拉”机制. 最初, 血小板将受感染的白细胞“推”入大脑, 引起神经炎症,产生一种叫做趋化因子的蛋白质. 然后,趋化因子在血脑屏障上“拉”或吸引更多受感染和激活的血细胞, 加剧了由“推”开始的对脑组织的损伤.持续的“推拉”可能会导致神经认知功能的进行性下降.

接下来,辛格对艾滋病毒潜伏期的探索将为功能性治愈的阻断和锁定方法做出贡献.  如果可以看到潜伏的HIV病毒处于深度睡眠状态, “阻塞和锁定”的目的是迫使它进入非常深的延迟,这将类似于昏迷, 无法苏醒. 它不会导致真正的治愈——没有病毒——但可以让病人在没有进一步治疗的情况下健康地生活. 

小环境,大机会

在辛格在弗朗西斯J. 在ACPHS大楼里,一个七人小组致力于这些令人兴奋的研究项目. 495美元的,支持他们大部分工作的美国国立卫生研究院(NIH)拨款是竞争激烈的美国国立卫生研究院研究增强奖计划的一部分, 针对的机构不是NIH的主要资助对象.

研究小组取出健康的CD4+ T细胞,用HIV感染它们, 然后留出足够的时间让HIV潜伏并隐藏在细胞的DNA中. 接下来,他们通过抑制RNA Pol III来挑战细胞. 研究小组可以在电脑屏幕上看到,当葡萄状的CD4+ T细胞变成不同深浅的荧光绿色时,艾滋病毒已经被重新激活.  

Dr. 伊姆兰·贾马尔(上图左二)负责实验室的日常运作. 像辛格, Jamal found his way to HIV research from another path; he had previously researched a rare genetic disease, 以及治疗癌症的药物引起的神经性疼痛, 并对艾滋病毒对大脑的影响产生了兴趣. 相比之下, 另一位研究人员, 26岁的药学硕士学生Anisha Paudel(图左三), 在过去的9年里一直专注于进入HIV研究领域, 因为她是尼泊尔的一名高中生.

当时, 一位护士朋友与保罗分享了她照顾一名感染艾滋病毒的妇女的经历,这名妇女因没有接受治疗而死亡. 当时在尼泊尔, 艾滋病毒感染者往往得不到治疗,因为这是一种耻辱, 他们的苦难被归咎于受害者, Paudel说. 但保德尔认为这个女人是无可指摘的. 另一方面, 这个女人的丈夫有婚外性行为, 感染了他的妻子, 并在另一个国家接受治疗.

“从那一刻起,我产生了兴趣:我必须研究艾滋病毒,”保德尔说. “想要知道如何治愈这些使人衰弱、危及生命的疾病的强烈愿望,为我们成为博士铺平了道路. 辛格的实验室.”  

该团队的其他研究人员包括兰登·汤普森(见上图), 右), Pankaj Kanna Panneer Selvam(照片最左边), 凯西见鬼, Doran Katz和Dhatri Sangasani.   

从URMC到ACPHS是一个很大的转变, 纽约北部最大的研究机构之一, 辛格说,, 谁是40岁.  他的妻子和8岁的儿子仍住在罗切斯特,他周末会去看望他们.  辛格说,他在家时与他们度过了高质量的时光.

通勤也为他提供了一个在更大的机构中无法获得的机会, 他说.

“保持独立,做自己想做的事情,并因此获得资金和赞誉总是好的,辛格说.